南开大学创办于1919年，创办人是著名爱国教育家张伯苓和严修。
1919年，初设文、理、商三科，招收学生96人，敬爱的周恩来总理为文科第一期学生（学号62号）。
1920年增设矿科。这一时期，学校经费缺乏，张伯苓校长多次南下募款。在建立初期，南开大学就开时代先声，实行男女同校，这在北方私立大学中为第一家。
1920年秋季，许桂英考入南开大学文科，从此开了南开大学男女学生同校的先河。
1922年3月学校租定八里台村北村南公地两段共400余亩，兴建教学楼、男女生宿舍、教员住宅。
1923年6月，教学楼及男生宿舍首先交工。教学楼提名“秀山堂”，并立秀山铜像以资纪念。
1923年学校有新的发展，秀山堂、第一、第二男生宿舍、女生及教员住宅共9所全部竣工后，美国洛克菲勒基金会（Rockefeller Foundation）捐助建筑及设备费12万5千元，河南袁述之捐款7万元，开始兴建科学馆。
1923年8月，南开大学正式迁入八里台新校址。学校设文、理、商、矿四科外，增设预科，南开大学初具规模。
1927年成立社会经济研究委员会（后改称经济研究所）和满蒙研究会（后改称东北研究会），经济研究所趋重实地调查和以物价指数为主的经济统计工作，其出版的《经济周刊》、《南开指数年刊》等多为国内外学术界所借重。
1929年，改科为院，设有文学院、理学院、商学院及医预科，共13个系科。
1931年，商学院与文学院经济系及社会经济研究委员会合并成立经济学院；创办化学工程系和电机工程系，附属于理学院；1932年设立应用化学研究所。
早期的南开大学作为私立大学，其经费除政府少许补贴和学费及校产收入外，基本赖于基金团体和私人捐赠。本着“贵精不贵多，重质不重量”的原则以及投资所限，学校规模一直较小，1937年在校学生仅429人，但师资力量较强，凌冰（教育）、姜立夫、刘晋年（数学）、饶毓泰（物理）、邱宗岳、杨石先（化学）、李继侗、熊大仕（生物）、蒋廷黻（历史）、李济（人类学）、肖公权、徐谟、张忠钹（政治学）、何廉、方显廷、陈序经、李卓敏（经济）、黄钰生（心理学）、张彭春（教育学）、柳无忌（英文）、司徒月兰（英文）、冯文潜（哲学）、张克忠、张洪沅（化工）等。竺可桢（气象、地理）、汤用彤（哲学）、萧叔玉（经济）、范文澜（历史）、罗隆基（政治）、吴大猷（物理）等也都曾在南开短期任教。
1937年华北事变后，天津的形势日趋紧张。7月12日，日军向天津进攻。7月30日凌晨一点，日军开始向南开大学开炮。正处于成熟发展时期的南开大学不幸惨遭日本侵略军狂轰滥炸，三分之二的校舍被毁。同年8月，南开大学与北京大学、清华大学合组长沙临时大学，三校校长张伯苓、蒋梦麟、梅贻琦为常务委员，共主校务。
西南联大时期
1938年4月，长沙临时大学迁往昆明，改称西南联合大学。
1939年南开经济研究所迁至重庆沙坪坝南开中学内，继续开展研究工作，并招收研究生。
1946年5月4日，联大全校师生举行结业典礼，西南联大正式结束。继而举行国立西南联合大学纪念碑揭幕式。碑文中写到：“八年之久，合作无间，同无妨异，异不害同，五色交辉，相得益彰，八音合奏，终和且平。”“联合大学以其兼容并包之精神，转移社会一时之风气，内树学术自由之规模，外来民主堡垒之称号。”
三校复员北归。
国立南开大学时期
1946年4月9日，教育部宣布南开大学改为国立，张伯苓任校长。从此，南开大学开始了国立时期。
复校后设文学院、理学院、政治经济学院和工学院，计16个系，另设有经济研究所、应用化学研究所及边疆人文研究室。师资力量有了加强，一批学者如吴大任、卞之琳、肖采瑜、傅筑夫、高振衡、李广田、罗大冈、汪德熙、谢国桢、张清常、王玉哲、杨生茂、司徒月兰等来校任教。张伯苓在担任校长长达30年之后，于1948年离任，由何廉先生代理校长。
1948年，英国牛津大学致函国民政府教育部，确认包括国立中央大学、国立北京大学、国立清华大学、国立浙江大学、国立武汉大学、私立南开大学以及协和医学院的文理科学士毕业生成绩平均在八十分以上者，享有“牛津之高级生地位”（即今之大学四年级学生）。
南开大学
1949年1月，天津解放，南开大学开始了新的历程。
1952年全国高等学校院系调整，南开大学工学院并入天津大学，由一所学科比较齐全的大学变成了一所仅拥有文理学科的综合性大学，设有14个系，3个专修科。院系调整后，郑天挺、雷海宗、吴廷璆 、李何林、朱维之、李霁野、季陶达、顾昌栋、温公颐、陈仁烈、江安才、曾鼎禾、杨宗磐调入南开；王赣愚、何炳林、陈荣悌、陈茹玉、陈天池、王积涛、严志达等一批国外留学者纷纷回归， 相继加入南开教席，奠定了今天南开化学、数学、历史学、经济学在大陆举足轻重的地位。
1958年，南开大学的贸易、企业管理、会计、金融、财政、统计等系转入新组建的天津财经学院（现天津财经大学）。1960年设立地质地理系（1961年停办）、物理二系（1961年转入兰州大学）和哲学系。
1966年至1976年，文化大革命中的南开大学正常教学秩序被破坏。1966年至1971年教学、科研工作完全瘫痪，五年之久不招生、上课。
1976年7月，唐山大地震波及天津，学校大部分校舍遭到不同程度损坏。
1980年以后，南开大学为适应社会主义现代化建设需要，利用老专业基础优质的优势，建立了一批新的专业和研究机构。文科重点增设了以财经类为主的应用性专业，并在此基础上于1983年恢复了经济学院，理科重点增设了交叉、边缘和高新科技类专业。到80年代中后期，南开大学发展成为一所包括人文社会科学、自然科学、技术科学、生命科学、管理科学及艺术等多学科的综合性研究型大学。
1984年，南开大学成为全国首批建立研究生院的22所高校之一。
1988年，国家教委进行首批高等学校博士点重点学科的评选中，南开大学首批国家重点学科共11个，位列高校第七。
1994年，天津对外贸易学院并入南开大学。
1995年12月，南开大学成为首批列入国家“211工程”重点建设的15所大学之一。
2000年12月25日，教育部和天津市人民政府签署重点共建南开大学协议，南开大学进入首批国家教育工程“985工程”，跻身21 世纪国家重点建设大学行列。
2010年3月7日，教育部和天津市人民政府签署继续重点共建南开大学协议，筹备建设南开大学津南新校区。
2010年5月14日，中国旅游管理干部学院整建制划转南开大学，南开大学旅游与服务学院成立；国家旅游局与南开大学签署框架协议，开展全面合作。
2013年，天津化学化工协同创新中心获教育部认定，南开成为首批进入最新国家教育工程“2011计划”建设的高校。
党和政府十分关心南开大学的发展，周恩来总理于1951年、1957年和1959年三次回母校视察；1958年毛泽东主席莅临学校视察；1994年江泽民总书记视察南开大学；李鹏、朱鎔基、温家宝等也曾先后视察南开大学，党和国家领导人给南开师生以极大的鼓舞。
2016年8月3日，南开大学附属医院在河西区微山路4号(原天津市第四医院)揭牌成立。
2017年4月6日，该校校长办公会日前研究并同意成立南开大学京津冀协同发展研究院。 6月10日，南开大学灾害风险管理与巨灾保险研究中心成立。 8月，由南开大学旅游与服务学院、现代旅游业发展协同创新中心联合申报的“南开大学全域旅游研究所”正式获国家旅游局同意设立。这也是我国首个全域旅游研究所，将承担全域旅游专家委员会秘书处职能。 9月，入选国家“双一流”（世界一流大学和一流学科）建设高校名单。 10月30日，“南开大学习近平新时代中国特色社会主义思想研究院”揭牌。 南开大学日前成立了人工智能学院、网络空间安全学院、统计与数据科学学院。
2018年5月，南开大学成立了南开大学人工智能学院、南开大学网络空间安全学院、南开大学统计与数据科学学院。
院系设置
截止2018年，有专业学院27个，学科门类覆盖文、史、哲、经、管、法、理、工、农、医、教、艺等。学校积极构建和发展适应21世纪经济社会发展和人才培养需要的学科体系，有本科专业86个（其中国家级特色专业18个）。
| 人文科学 | 社会科学 | 理学 | 信息与工程科学 | 医学 | 跨学科类 |
|---|
文学院 | 经济学院 | 数学科学学院 | 计算机与控制工程学院 | 医学院 | 伯苓学院 |
历史学院 | 金融学院 | 化学学院 | 电子信息与光学工程学院 | 药学院 | 泰达学院 |
哲学院 | 商学院 | 物理科学学院 | 环境科学与工程学院 | 人民医院 | 陈省身数学研究所 |
法学院 | 周恩来政府管理学院 | 生命科学学院 | 材料科学与工程学院 | 眼科医院 | 组合数学研究中心 |
外国语学院 | 旅游与服务学院 | 教育研究所 | 软件学院 | 口腔医院 | 统计研究院 |
汉语言文化学院 | 马克思主义教育学院 | | 泰达生物技术学院 | | 金融发展研究院 |
日本研究院 | 经济社会发展研究院 | | 泰达应用物理学院 | | 国家经济战略研究院 |
| | | | | 滨海学院 |
历任校长
| 姓名 | 简介 | 任期 |
|---|
| 张伯苓（1876-1951） | 字寿春，著名教育家，南开大学首任校长。 | 1919-1948 |
| 何廉（1895-1975） | 字淬廉，著名经济学家，耶鲁大学经济学博士。 | 1948-1957 |
| 杨石先（1897-1985） | 中国科学院院士，中国化学会理事长。 | 1957-1969 1979-1981 |
| 臧伯平（1913-2005） | 又名臧树棠，河北省唐县人，作家。 | 1978 |
| 滕维藻（1917-2008） | 世界经济学家，国家级有突出贡献专家，教授。 | 1981-1986 |
| 母国光（1931-2012） | 中国科学院院士，第三世界科学院院士，光学专家。 | 1986-1995 |
| 侯自新 | 南开大学数学教授，加拿大蒙特利尔大学名誉博士。 | 1995-2006 |
饶子和 | 分子生物物理与结构生物学家，中国科学院院士，第三世界科学院院士。 | 2006-2011 |
| 龚克 | 工学博士，教授，博士生导师，俄罗斯宇航科学院外籍院士
| 2011-2018 |
